Brintgas til kræftbehandling (H2)

Redigeret af: Nelson Shu-Sang Yee,Penn State Milton S. Hershey  Medical Center, USA
Gennemgået af: Leo E. Otterbein, Beth Israelv Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, USA. Paolo Armando Gagliardi, University of Bern, Schweiz *Kommunikation: Jin Zhou zhou-jin-2008@163.com, Kang Peng kds978@163.com Disse forfattere deler indledende samforfatterskab Specialeafsnit:
Denne artikel blev indsendt til Cancer Molecular Targets and Therapeutics, a section of the journal Frontiers in Oncology

Udgivet: 6. august 2019

INDLEDNING

Gasformige signalmolekyler (GSM’er) henviser til en gruppe gasformige molekyler, f.eks. oxygen (1), nitrogenoxid (2), kulmonoxid (3), hydrogensulfid (4), svovldioxid (5, 6), ætylen (7, 8) osv. Disse gasformige molekyler har flere essentielle funktioner i forhold til regulering af cellebiologi in vivo via signaltransduktion (9). Endnu vigtigere er det, at visse GSM’er potentielt kan fungere som behandlingsmiddel til primær kræft samt til multifarmakoresistent kræftbehandling, når de anvendes direkte eller i visse farmaceutiske formuleringer (9–13). Hertil kommer, at nogle af disse GSM’er kan genereres i kroppen via forskellige bakterier eller enzymer, f.eks. nitrogenoxid eller hydrogensulfid, hvilket indikerer, at de er mere kompatible molekyler, som måske har færre bivirkninger end traditionelle kemoterapeutiske behandlinger (9, 14, 15). Brintgas er for nylig blevet anerkendt som et andet vigtigt GSM inden for biologi, og gassen har et indbydende potentiale på sundhedsområdet for dens evne til at forhindre celleskader, der skyldes forskellige angreb (16–19).

Med sin formel, H2, er brintgas det letteste molekyle i naturen, og det står således kun for ca. 0,5 dele pr. million (ppm) af alt gas. Fra naturens side er brintgas en farveløs, lugtfri, smagløs, ugiftig og yderst letantændelig gas, der kan danne eksplosive forbindelser med luft Brintgas også, at brintgas potentielt kan reducere den oxygentoksicitet, der skyldes hyperbar oxygen, via effektiv reducering af •OH (46).

For det andet kan brint inducere ekspression af visse antioxiderende enzymer, der kan udrydde ROS, og det spiller en vigtig rolle i forhold til regulering af kræftcellers redoxhomeostase (42, 47). Studier har indikeret, at efter behandling med brintgas øges ekspressionen af superoxiddismutase (SOD) (48), hemeoxyganase-1 (HO-1) (49) samt nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2) (50) væsentligt, hvilket styrker gassens potentiale for udryddelse af ROS.

Via regulering af ROS kan brintgas fungere som et adjuverende regime til reducering af kræftbehandlings bivirkninger, samtidig med at det ikke modvirker andre behandlingers cytotoksicitet, f.eks. strålebehandling og kemoterapi (48, 51). Interessant nok betyder det overproducerede ROS i kræftceller (38), at administration af brintgas kan sænke ROS-niveauet i starten, men det fremprovokerer meget mere ROS-produktion som følge af en kompenserende effekt, der resulterer i kræftcellers død (52).

Gasformige signalmolekyler (GSM’er), der består af oxygen, kulmonoxid, nitrogenoxid, hydrogensulfid osv., spiller en vigtig rolle i forhold til regulering af signaltransduktion og cellulær homeostase. Interessant nok udviser disse molekyler også potentiale til kræftbehandling via forskellige administrationsformer. Det viste sig for nylig, at brintgas (formel: H2) er endnu et GSM med flere bioaktiviteter, herunder antiinflammatorisk, antireaktive oxygenarter og kræfthæmmende. Stadig mere evidens har vist, at brintgas enten kan dæmpe bivirkningerne ved traditionelle kemoterapeutiske midler eller undertrykke kræftcellers og xenografttumorers vækst, hvilket indikerer, at gassen har en bred, potent anvendelse indenfor klinisk behandling. I den aktuelle gennemgang opsummerer vi disse studier og diskuterer de underliggende mekanismer.

BRINTGAS UNDERTRYKKER INFLAMMATORISKE CYTOKINER

Inflammatoriske cytokiner er en række signalmolekyler, der medierer det medfødte immunforsvar, hvis dysregulering kan bidrage til mange sygdomme, herunder kræft (53–55). Typiske inflammatoriske cytokiner omfatter interleukiner (IL’er), der afsondres af de hvide blodlegemer, tumornekrosefaktorer (TNF’er), der afsondres af makrofager, som begge har vist sig at være tæt forbundet med kræftdebut og -progression (56–59), og både IL’er og TNF’er kan undertrykkes med brintgas (60, 61).

Kemoterapiinduceret inflammation hos kræftpatienter forårsager ikke kun alvorlige bivirkninger (62, 63), men fører også til metastaser og behandlingssvigt (64, 65). Via regulering af inflammation kan brintgas forhindre tumordannelse og -progression samt nedsætte de bivirkninger, der skyldes kemoterapi/strålebehandling (66).

BRINTGAS HÆMMER/INDUCERER APOPTOSE

Apoptose, også kaldet programmeret celledød, kan udløses af ekstrinsiske eller intrinsiske signaler, og udføres af forskellige molekylære signalveje, hvilket fungerer som en effektiv strategi til kræftbehandling (67, 68). Generelt kan apoptose induceres ved (1) at provokere celleoverfladens dødsreceptorer (f.eks. Fas, TNF-receptorer eller TNF-relateret apoptoseinducerende ligand), (2) at undertrykke overlevelsessignaleringen (f.eks. EGF-receptor, mitogenaktiveret proteinkinase eller fosfoinositid-3-kinaser) og (3) at aktivere de proapoptiske proteiner i B-cellelymfom-2 (BCL-2)-familien eller nedregulere antiapoptiske proteiner (f.eks. X-linket hæmmer af apoptoseprotein, overlevende og apoptosehæmmeren) (69, 70).

Brintgas kan regulere intracellulær apoptose ved at påvirke ekspressionen af apoptoserelaterede enzymer. I en vis koncentration kan den enten fungere som et apoptosehæmmende middel via hæmning af det proapoptotiske B-cellelymfom-2-associerede X-protein (Bax), caspase-3, 8, 12 og forbedring af det antiapoptotiske B-cellelymfom-2 (Bcl-2) (71) eller som et apoptoseinducerende middel via kontrastmekanismerne (72), hvilket antyder gassens potentiale for at beskytte normale celler mod kræfthæmmende lægemidler eller for at undertrykke kræftceller.

BRINTGAS HAR POTENTIALE TIL KRÆFTBEHANDLING
Brintgas lindrer bivirkninger i forbindelse med kemoterapi/strålebehandling

Kemoterapi og strålebehandling forbliver de primære metoder til behandling af kræft (73, 74). Kræftpatienter, der får disse behandlinger, oplever dog ofte fatigue og nedsat livskvalitet (75–77). Den kraftigt forhøjede generering af ROS under behandlingen menes at bidrage til bivirkninger, hvilket medfører markant oxidativt stress, og inflammation (41, 42, 78). Brintgas kan derfor, som følge af sine gunstige antioxiderende og antiinflammatoriske samt cellebeskyttende egenskaber, tilpasses som et adjuverende behandlingsregime til undertrykkelse af sådanne bivirkninger.

Under behandling med EGF-receptorhæmmeren gefitinib får patienter med småcellet lungekræft ofte svær, akut interstitiel lungebetændelse (79). I en musemodel, der blev behandlet med oral administration af gefitinib og intraperitoneal injektion af naftalen, som inducerede svære lungeskader pga. oxidativt stress, reducerede behandling med brintberiget vand i væsentligt omfang de inflammatoriske cytokiner, f.eks. IL-6 og TNFα, i den bronkoalveolære lavagevæske. hvilket resulterede i opklaring af lungeinflammation. Endnu mere vigtigt er det, at brintberiget vand ikke svækkede den overordnede tumorhæmmende effekt af gefitinib både in vitro og in vivo, men derimod modvirkede det vægttab, der induceres af gefitinib og nafthalen, og øgede den overordnede overlevelsesrate. Det indikerer, at brintgas er et lovende adjuverende middel, som har potentiale for at blive anvendt i klinisk praksis til at øge kræftpatienters livskvalitet (80).

Antracyklinmidlet doxorubicin er et effektivt kræfthæmmende middel til behandling af forskellige former for kræft, men dets anvendelse er begrænset til fatalt dilateret kardiomyopati og hepatotoksicitet (81, 82). Et in vivo-studie viste, at intraperitoneal injektion af brintberiget saltvand forbedrede mortaliteten samt kardiel dysfunktion forårsaget af doxorubicin. Denne behandling begrænsede endvidere histopatologiske ændringer i rotteserum, f.eks. niveauet af BNP (hjerne natriuretisk peptid) i serum, aspartat transaminase (AST), alanin transaminase (ALT), albumin og malondialdehyd (MDA). Mekanistisk set sænkede brintberiget saltvand ROS-niveauet i væsentlig grad samt de inflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-1β og IL-6 i hjerte- og levervæv. Brintberiget saltvand inducerede endvidere mindre ekspression af apoptotisk Bax, spaltet caspase-3 og højere antiapoptotisk Bcl-2, hvilket resulterede i mindre apoptose i begge væv (71). Dette studie pegede på, at behandling med brintberiget saltvand udøvede sin beskyttende virkning via hæmning af den inflammatoriske TNF-α/IL-6-signalvej, øgning af forholdet mellem spaltet C8-expression og Bcl-2/Bax samt dæmpning af celleapoptose i både hjerte- og levervæv (71).

Brint beriget vand (ioniseret vand)

Brintberiget vand udviste også en nyrebeskyttende virkning mod cisplatininduceret nefrotoksicitet hos rotter. I studierne viste MRI-billeder optaget med blodiltniveauafhængig (BOLD) kontrast af forskellige behandlingsgrupper, at niveauet af kreatinin og urinkvælstof (BUN) – to parametre vedrørende nefrotoksicitet – var væsentligt højere i gruppen, der var behandlet med cisplatin, end i kontrolgruppen. Behandling med brintberiget vand kunne i væsentligt omfang reversere de toksiske effekter, og det viste en meget højere tværgående afslapningsrate ved at udrydde iltradikaler Et andet studie viste, at både inhalation af brintgas (1 % brint i luft) og oral administration af brintberiget vand (0,8 mM brint i vand) kan reversere mortaliteten og tabet af kropsvægt forårsaget af cisplatin via sine antioxiderende egenskaber. Begge behandlinger øgede den metamorfose, i selskab med fald i nyreapoptose, og nefrotoksicitet som vurderet via niveau af kreatinin og BUN i serum. Endnu vigtigere svækkede brint ikke cisplatins tumorhæmmende aktivitet mod kræftcellelinjer in vitro og hos tumorbærende mus (85). Der blev endvidere observeret lignende resultater i Meng et al.s studie, da de påviste, at brintberiget saltvand kan dæmpe frigivelsen af follikelstimulerende hormon, øge niveauet af østrogen, forbedre udviklingen af follikler og reducere skaden på cortex ovarii, som induceres af cisplatin. I dette studie inducerede behandling med cisplatin et højere niveau af oxidationsprodukter, undertrykte den antioxiderende enzymaktivitet. Administration af brintberiget saltvand reverserede disse toksiske effekter ved at reducere MDA og gendanne aktiviteten af superoxiddismutase (SOD) og katalase (CAT), to vigtige antioxiderende enzymer. Hertil kommer, at brintberiget saltvand stimulerede Nrf2-signalvejen hos rotter med ovarieskader (86).

mFOLFOX6-regimet, som består af folininsyre, 5fluorouracil og oxaliplatin, anvendes som førstelinjebehandling til metastatisk kolorektalkræft, men det tilfører også toksiske effekter i leveren, så patienten får en dårlig livskvalitet (87, 88). Der blev udført et klinisk studie i Kina, hvor man undersøgte brintberiget vands beskyttende effekt i forhold til leverfunktionen hos patienter med kolorektalkræft (der blev indskrevet 144 patienter, hvoraf 136 indgik i den endelige analyse), som blev behandlet med kemoterapi med mFOLFOX6. Resultatet viste, at placebogruppen fik skadelige effekter af kemoterapien med mFOLFOX6 som påvist via måling af forhøjede niveauer af ALT, AST og indirekte bilirubin (IBIL), mens der i kombinationsbehandlingsgruppen, som fik brintberiget vand, ikke var forskelle i leverfunktion under behandlingen – sandsynligvis pga. vandets antioxiderende aktivitet. Det indikerer, at det er et lovende beskyttende middel til dæmpning af mFOLFOX6-relaterede leverskader (51).

De fleste ioniserende strålingsinducerede uønskede effekter på normale celler induceres af hydroxylradikaler. Kombinationen af strålebehandling og visse former for brintgas kan være gavnlig i forhold til at dæmpe disse skadelige effekter (89). Faktisk har flere studier konkluderet, at brint kan beskytte celler og mus mod stråling (48, 90).

Som undersøgt via en rottemodel af hudskader, der blev etableret ved hjælp af en elektronisk stråle på 44 Gy, havde gruppen, der blev behandlet med brintberiget vand, et højere niveau af SOD-aktivitet og lavere MDA og IL-6 i det beskadigede væv end kontrolgruppen og gruppen, der fik destilleret vand. Hertil kommer, at brintberiget vand forkortede ophelingstiden og øgede ophelingstiden for hudskader (48).

Gastrointestinal toksicitet er en almindelig bivirkning af strålebehandling, som forringer kræftpatienters livskvalitet (91). Som påvist i Xiao et al.s studie med en musemodel øgede administration af brintvand via oral sonde overlevelsesraten og kropsvægten hos mus, som blev eksponeret for total abdominal bestråling, i selskab med en forbedring af mave-tarm-kanalens funktion og tyndtarmens epitelialintegritet. Yderligere mikroarray-analyse viste, at behandling med brintvand opregulerede miR-1968-5p, som derefter opregulerede sin målekspression af gen 88 for myeloiddifferentieringsrespons (MyD88, en mediator indenfor immunopahologi og tarmmikrobiotadynamik for visse tarmsygdomme i tyndtarmen efter total abdominal bestråling (92).

Brint beriget vand (ioniseret vand)

Et andet studie med kliniske patienter med maligne levertumorer viste, at indtagelse af brintberiget vand i 6 uger reducerede niveauet af reaktiv oxygenmetabolit, hydroperoxid, og opretholdt den biologiske antioxiderende aktivitet i blodet. Hvad der er nok så vigtigt, blev scoren for livskvalitet væsentligt forøget under strålebehandling i gruppen, der fik brintberiget vand, i forhold til placebogruppen. Begge grupper udviste ensartet tumorrespons på strålebehandling, hvilket indikerer, at indtagelse af brintberiget vand reducerede strålingsinduceret oxidativt stress, samtidig med at det ikke kompromitterede strålebehandlingens tumorhæmmende effekt (93).

Brintgas handler i synergi med varmebehandling

Et studie fandt for nylig, at brint potentielt kan øge effekten af fototermisk behandling. Zhao et al. designede de hydrogenerede Pd-nanokrystaller (navngivet PdH0.2) som en multifunktionel brintbærer for at muliggøre tumorrettet levering (pga. 30 nm kubisk Pd-nanokrystal), og styrede frigivelsen af bioreduktiv brint (pga. det brint, der var indbygget i Pd-gitteret). Som påvist i dette studie kan frigivelse af brint tilpasses via effekten og varigheden af nær-infrarød bestråling (NIR). Behandling med PdH0,2 -nanokrystaller plus NIR-bestråling fører til højere indledende tab af ROS i kræftceller, og den efterfølgende ROS-rebound var også højere end i normale celler, hvilket resulterede i mere apoptose, og kraftig hæmning af mitokondrisk metabolisme i kræftceller, men ikke i normale celler. Kombinationen af PdH0,2 -nanokrystaller og NIR-bestråling øgede i væsentlig grad varmebehandlings kræfthæmmende effekt, og der opnås en synergetisk kræfthæmmende effekt.

Sikkerhedsevaluering in vivo viste, at en injektionsdosis på 10 mg kg−1 PdH0,2 -nanokrystaller resulterede i ingen dødsfald, ingen ændring af flere blodindikatorer og ingen påvirkning af lever- og nyrefunktion. I en murin 4T1-tumormodel med brystkræft og en tumormodel med B16-F10-melanom udviste den kombinerede behandling med PdH0,2 -nanokrystaller og NIR-bestråling en synergetisk kræfthæmmende effekt, som førte til påfaldende tumorhæmning i sammenligning med varmebehandling. Samtidig udviste kombinationsgruppen ingen synlige skader på hjerte, lever, milt, lunger og nyre, hvilket indikerer egnet vævssikkerhed og kompatibilitet (52).

Brintgas undertrykker tumordannelse

Li et al. rapporterede, at indtagelse af brintberiget vand dæmper nyreskader forårsaget af ferrinitrilotriacetat (Fe-NTA) hos rotter, hvilket bevises af reducerede mængder af kreatinin og BUN i serum. Brintberiget vand undertrykte FeNTA-induceret oxidativt stress ved at sænke lipidperoxidation, ONOO−, hæmme aktiviteten af NADPH-oxidase og xantinoxidase samt opregulere antioxiderende katalase og gendanne nyrernes mitokondriske funktion. Det betyder, at Fe-NTA-inducerede inflammatoriske cytokiner, f.eks. NF-κB, IL6 og monocyt kemotaktisk protein-1, blev dæmpet i væsentligt omfang ved brintbehandling. Men endnu vigtigere hæmmede indtagelse af brintberiget vand flere kræftrelaterede proteiners ekspression, herunder vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF), signaltransducer og aktivator af transskription 3 (STAT3)-fosforylering, og PCNA (proliferating cell nuclear antigen) hos rotter, hvilket resulterede i lavere incidens af renalcellekarcinom og undertrykkelse af tumorvækst. Dette arbejde antydede, at brintberiget vand var et lovende regime til dæmpning af FeNTA-induceret nyreskade og undertrykkelse af tidlige tumorhændelser (66).

Nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), der skyldes oxidativt stress, som induceres af forskellige stimuli, er en af årsagerne til hepatokarcinogenese (94, 95). I en musemodel sænkede administration af brintberiget vand hepatisk kolesterol, PPARα-ekspression (peroxisome proliferator-activated receptor-α), og øgede den oxidativhæmmende effekt i leveren i forhold til kontrolgruppen og behandlingsgruppen med pioglitazon (96). Brintberiget vand udviste et kraftigt hæmmende effekt i forhold til de inflammatoriske cytokiner TNF-α og IL-6, oxidativt stress og biomarkør for apoptose. Som påvist i en NASH-relateret hepatokarcinogenesemodel var tumorincidensen lavere i gruppen, der blev behandlet med brintberiget vand, og tumorvolumen var mindre end i kontrolgruppen og behandlingsgruppen med pioglitazon. Ovennævnte resultater indikerede, at brintberiget vand havdepotentiale til at beskytte leveren og til behandling af leverkræft (96).

Brintgas undertrykker tumorvækst

Brintgas virker ikke kun som en adjuvantbehandling, men kan også undertrykke vækst af tumor og tumorceller.

Som påvist i Wang et al.s studie hæmmede brintgas i lungekræftcellelinjer A549- og H1975-celler celleformering, -migration og -invasion og inducerede påfaldende apoptose som undersøgt via CCK-8, såropheling, transwell-assays
og flowcytometri. Brintgas stoppede cellecyklussen på trin G2/M på begge cellelinjer via hæmning af ekspressionen af adskillige cellecyklusregulerende proteiner, herunder cyclin D1, CDK4 og CDK6. Kromosom 3 (SMC3), som er et kompleks, der er nødvendig for kromatoid kohæsion under cellecyklussen (97), blev undertrykt af brintgas via en ubiquitineringsvirkning. Hvad der er nok så vigtigt, viste et in vivo-studie, at tumorvækst samt ekspression af Ki-67, VEGF og SMC3 blev hæmmet i væsentlig grad under behandling med brintgas. Disse data indikerer, at brintgas kan være en ny metode til behandling af lungekræft (98).

Som følge af gassens fysiokemiske egenskaber har brug af brintgas være stringent begrænset til hospitaler, medicinske institutioner og laboratorier. Li et al. konstruerede en brintblokerende silica (H2-silica) i fast form, som var i stand til stabilt at frigive molekylær brint til cellekulturmediet. H2-silica kunne på en koncentrationsafhængig måde hæmme cellelevedygtigheden af humane celler i et pladeepitelkarcinom i øsofagus (KYSE-70), mens der er brug for en højere dosis til at undertrykke normale humane epitelceller i øsofagus (HEEpiC’er), hvilket indikerer den selektive profil. Denne effekt blev yderligere bekræftet af apoptose og cellemigrationsassay i de to cellelinjer. Et mekanistisk studie har vist, at H2-silica udøvede sin kræfthæmning via inducering af H2O2-akkumulering, cellecyklusstop og apoptoseinduktion medieret af mitokondriske apoptotisk signalveje (72).

Det blev for nylig påvist, at brintgas kan hæmme kræftstamceller (CSC’er). Brintgas reducerede koloni- og sfæreformation af human ovariekræftcellelinje Hs38.T og PA-1-celler via hæmning af proliferationsmarkør Ki67, stamcellemarkører CD34 og angiogenese. Brintgasbehandling hæmmede i væsentlig grad proliferation, invasion og migration af både Hs38.T og PA-1-celler. Vigtigere er det, at inhalation af brintgas i væsentlig grad hæmmede tumorvolumen som påvist i den Hs38.T-xenotransplanterede BALB/c nøgen mus-model (99).

Et andet nyt studie bekræftede også effekten af brintgas i forhold til undertrykkelse af glioblastom (GBM), som er den mest almindelige form for tumor i hjernen. Et in vitro-studie indikerede, at brintgas hæmmede flere markører, der indgår i stamcelleevne (stemness), hvilket resulterer i undertrykkelse af sfæreformation, cellemigration, invasion og koloniformation af gliomceller. Via inhalation af brintgas (67 %) i 1 time 2 gange om dagen blive væksten af GBM hæmmet i væsentlig grad, og overlevelsesraten blev øget i en ortotopisk gliommodel hos rotter, hvilket indikerer, at brint måske er et lovende middel til behandling af GBM (100).

DISKUSSION

Brintgas har været anerkendt som en medicinsk gasart, der har potentiale i forhold til behandling af kardiovaskulær sygdom, inflammatorisk sygdom, neurodegenerative lidelser og kræft (17, 60). Som en hydroxylradikal- og peroxynitritudrenser, og pga. gassens antiinflammatoriske virkning, kan brintgas muligvis bidrage til at forebygge/lindre bivirkninger, der skyldes kemoterapi og strålebehandling, uden at kompromittere disses kræfthæmmende potentiale (som opsummeret i tabel 1 og figur 1). Brintgas kan også virke alene eller synergetisk med andre behandlinger og undertrykke tumorvækst ved at inducere apoptose, hæmme CSCs-relaterede og cellecyklusrelaterede faktorer, osv. (opsummeret i tabel 1).

Men endnu vigtigere er det, at brintgas i det meste forskning har udvist en sikkerhedsprofil og en bestemt selektivitetsegenskab overfor kræftceller i forhold til normale celler, som er ganske væsentlig for kliniske forsøg. Et kliniske forsøg (NCT03818347) er pt. ved at undersøge brintgas i forhold til kræftrehabilitation i Kina.

Adskillige leveringsmetoder har i høj grad vist sig at være tilgængelige og praktiske, herunder inhalation, at drikke brint opløst i vand, injektion af brintmættet saltvand og brintbade (101). Brintberiget vand er ugiftigt, billigt, nemt at administrere og kan nemt diffunderes i væv og celler (102), krydse blod-hjerne-barrieren (103), hvilket antyder dets potentiale til behandling af hjernetumorer. Der vil blive behov for yderligere bærbare enheder af relevant design og tilstrækkelig sikkerhed.

Der er dog færre oplysninger til rådighed vedrørende gassens medicinske egenskaber, f.eks. dosering og administration, eller mulige bivirkninger og brug hos specifikke populationer. Dens mekanisme, mål og indikationer er heller ikke afklaret, så der er behov for yderligere studier.

FORFATTERBIDRAG

SL, XW, JZ og KP: begrebsdannelse. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ og KP: skrivning. SL, RL og XS: redigering.

FINANSIERING

Dette arbejde er delvist støttet af The Natural Science Foundation of Guangdong Province (2018A030313987), Traditional Chinese Medicine Bureau of Guangdong Province (20164015 og 20183009) samt Science and Technology Planning Project of Guangdong Province (2016ZC0059).

Oversættelse er sket fra Engelsk til dansk e-translate København og oversættelsen

REFERENCER

  1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. The normobaric oxygenparadox: a novel way to administer oxygen as an adjuvant treatment for cancer? Med Hypotheses. (2011) 76:467–70. doi: 10.1016/j.mehy.2010.11.022
  2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. NO andHNO donors, nitrones, and nitroxides: past, present, and future. Med Res Rev. (2018) 38:1159–87. doi: 10.1002/med.21461
  3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, KonickovaR, et al. Antiproliferative effects of carbon monoxide on pancreatic cancer. Dig Liver Dis. (2014) 46:369–75. doi: 10.1016/j.dld.2013. 12.007
  4. Flannigan KL, Wallace JL. Hydrogen sulfide-based anti-inflammatoryand chemopreventive therapies: an experimental approach. Curr Pharm Des. (2015) 21:3012–22. doi: 10.2174/13816128216661505141 05413
  5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. Endogenous sulfurdioxide inhibits vascular calcification in association with the TGF-beta/Smad signaling pathway. Int J Mol Sci. (2016) 17:266. doi: 10.3390/ijms17030266
  6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. The role of sulfurdioxide in the regulation of mitochondrion-related cardiomyocyte apoptosis in rats with isopropylarterenol-induced myocardial injury. Int J Mol Sci. (2013) 14:10465–82. doi: 10.3390/ijms140510465
  7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk between brassinosteroids andethylene during plant growth and under abiotic stress conditions. Int J Mol Sci. (2018) 19:3283. doi: 10.3390/ijms19103283
  8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH,Bendix MB, et al. Ethylene, an early marker of systemic inflammation in humans. Sci Rep. (2017) 7:6889. doi: 10.1038/s41598-017-05930-9

9.Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al.Gaseoussignalingmolecules and their application in resistant cancer treatment:from invisible to visible.Future Med Chem.(2019) 11:323–6. doi:10.4155/fmc-2018-0403

10.Huang Z, FuJ, Zhang Y.Nitricoxidedonor-based cancer therapy:advances and prospects.J Med Chem.(2017) 60:7617–35. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01672

11.Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al.Anticancer effect ofexogenoushydrogensulfide in cisplatinresistant A549/DDPcells.OncolRep. (2018) 39:2969–77. doi:10.3892/or.2018.6362

12.Zheng DW,Li B,Li CX,XuL,Fan JX,Lei Q, et al.PhotocatalyzingCO2to COfor enhancedcancer therapy.Adv Mater. (2017)29:1703822. doi:10.1002/adma.201703822

13.Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al.Oxygen-selfproduced nanoplatform for relieving hypoxia and breaking resistance tosonodynamic treatment of pancreatic cancer.Acs Nano. (2017)11:12849–62. doi:10.1021/acsnano.7b08225

14.Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. Nitric oxide synthases-from genestofunction.Nitric Oxide. (2017) 63:29. doi:10.1016/j.niox.2017.01.005

15.Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. A reviewofhydrogen sulfide synthesis, metabolism, and measurement: ismodulation of hydrogensulfide a novel therapeutic forcancer?AntioxidRedox Signal. (2018) 31:1–38. doi: 10.1089/ars.2017.7058

16.Zhai X,ChenX,OhtaS,SunX. Review and prospect of the biomedicaleffectsof hydrogen.Med GasRes. (2014) 4:19. doi:10.1186/s13618-014-0019-6

17.Ostojic SM. Molecular hydrogen: an inert gas turns clinically effective.Ann Med.(2015) 47:301–4. doi: 10.3109/07853890.2015.1034765

18.LeBaron TW,Laher I,Kura B, Slezak J. Hydrogen gas: from clinicalmedicineto an emerging ergogenic molecule for sports athletes.Can J PhysiolPharmacol.(2019) 10:1–11. doi:10.1139/cjpp-2019-0067

19.GuanP, SunZM,Luo LF,Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al.Hydrogengas alleviates chronic intermittent hypoxia-induced renal injurythrough reducing iron overload.Molecules. (2019) 24: 24:E1184. doi:10.3390/molecules24061184

20.Sakai D, Hirooka Y,Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al.Increase in breath hydrogen concentration was correlated with the mainpancreaticduct stenosis.J Breath Res. (2018)12:36004. doi:10.1088/1752-7163/aaaf77

21.Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC.Hydrogencross-feeders of the human gastrointestinal tract.GutMicrobes. (2018) 10:1–9. doi: 10.1080/19490976.2018.1546522

22.FukudaK, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S.Inhalationof hydrogengassuppresseshepatic injurycausedbyischemia/reperfusion through reducingoxidative stress.Biochem BiophysRes Commun.(2007) 361:670–4. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.088

23.Liu C,Kurokawa R,Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimationof thehydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following theadministration of hydrogen via various routes.Sci Rep.(2014) 4:5485. doi:10.1038/srep05485

24.Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Hydrogen gasdistribution in organs after inhalation: real-time monitoring of tissuehydrogen concentration in rat.Sci Rep. (2019) 9:1255. doi:10.1038/s41598-018-38180-4

25.Dole M,Wilson FR, Fife WP.Hyperbaric hydrogentherapy: apossible treatment for cancer.Science. (1975) 190:152–4. doi: 10.1126/science.1166304

26.Ohsawa I, Ishikawa M, TakahashiK,WatanabeM, Nishimaki K,YamagataK, et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant byselectivelyreducing cytotoxic oxygen radicals.Nat Med. (2007) 13:688–94. doi:10.1038/nm1577

27.Ostojic SM. Inadequate production of H2 by gut microbiota andParkinson disease.Trends Endocrinol Metab. (2018)29:286–8. doi: 10.1016/j.tem.2018.02.006

28.Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A,LeBaron TW,Ohno K.Inhalationof hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2’-deoxyguanine inParkinson’s disease.Med GasRes. (2018) 8:144–9. doi: 10.4103/2045-9912.248264

29.Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al.Molecularhydrogendeceleratesrheumatoid arthritis progression through inhibitionof oxidative stress.Am JTransl Res. (2016) 8:4472–7.

30.Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X,Wu Q, et al. Hydrogen-richsalineattenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in ratsby suppressing inflammatory response: possible involvement ofNFkappaB pathway and NLRP3 inflammasome.Mol Neurobiol. (2016)53:3462–76. doi: 10.1007/s12035-015-9242-y

31.Gao Y,Yang H,Chi J, Xu Q,ZhaoL,Yang W, et al.Hydrogen gasattenuatesmyocardial ischemia reperfusion injury independent ofpostconditioning in rats by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced autophagy.Cell Physiol Biochem.(2017)43:1503–4. doi: 10.1159/000481974

32.Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibition of hepatic ischemicreperfusion injury using saline exposed to electron discharge in a rat model.Cell Med. (2013) 5:83–7. doi: 10.3727/215517913X666486

33.Fan M, XuX, HeX,ChenL, QianL,Liu J, et al. Protective effects ofhydrogenrichsaline against erectiledysfunctionina streptozotocininduced diabetic rat model.J Urol. (2013) 190:350–6. doi: 10.1016/j.juro.2012.12.001

34.Zhang X, LiuJ,Jin K, Xu H, WangC, Zhang Z,etal. Subcutaneous injectionofhydrogen gas is a novel effective treatment for type 2 diabetes.J DiabetesInvestig. (2018) 9:83–90. doi: 10.1111/jdi.12674

35.Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J,etal.Feasibility and safety of hydrogen gas inhalation for post-cardiac arrestsyndrome-first-in-human pilot study.Circ J.(2016) 80:1870–3. doi: 10.1253/circj.CJ-16-0127

36.Ge L,Yang M, Yang NN, YinXX,Song WG.Molecular hydrogen:apreventive and therapeutic medical gas for various diseases.Oncotarget. (2017) 8:102653–73. doi:10.18632/oncotarget.21130

37.RayPD, Huang BW,Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS)homeostasisand redox regulation in cellular signaling.Cell Signal. (2012)24:981–90. doi:10.1016/j.cellsig.2012.01.008

38.Kumari S, Badana AK, G MM,G S,Malla R. Reactive oxygenspecies: a keyconstituent in cancer survival.Biomark Insights. (2018)13:91914689. doi:10.1177/1177271918755391

39.Nita M,Grzybowski A. The role of the reactive oxygen speciesandoxidativestress in the pathomechanismof the age-related ocular diseasesand other pathologies of the anterior and posterior eyesegments inadults.Oxid Med Cell Longev. (2016) 2016:3164734. doi:10.1155/2016/3164734

40.Pelicano H, Carney D, HuangP. ROSstress incancercells and therapeutic

implications.Drug Resist Updat. (2004)7:97–110. doi:10.1016/j.drup.2004.01.004

41.Liou GY, Storz P. Reactive oxygenspecies in cancer.Free Radic Res. (2010)44:479–96. doi: 10.3109/10715761003667554

42.Cui Q, Wang JQ, AssarafYG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al.ModulatingROSto overcome multidrug resistance in cancer.Drug Resist Updat. (2018)41:1–25. doi: 10.1016/j.drup.2018.11.001

43.Zhao Y, Hu X,Liu Y,Dong S, WenZ, He W, et al. ROSsignalingundermetabolic stress: cross-talk between AMPK and AKT pathway.Mol Cancer. (2017) 16:79. doi:10.1186/s12943-017-0648-1

44.ZhaJ, ChenF, Dong H,Shi P, Yao Y,Zhang Y,etal.Disulfiramtargetinglymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 andNF-kB pathway inhibition.J Transl Med. (2014)

12:163. doi:10.1186/1479-5876-12-163

45.Gorrini C, Harris IS,Mak TW.Modulation of oxidative stress as an

anticancer strategy.Nat RevDrug Discov. (2013)12:931–47. doi: 10.1038/nrd4002

Chanson Danmark * Finsensvej52 *2000 Frederiksberg *76727270 *kontakt@chanson.dk* www.chanson.dk

Li et al. Brintgas til kræftbehandling

Chanson Danmark * Finsensvej 52 * 2000 Frederiksberg * 76727270 * kontakt@chanson.dk * www.chanson.dk

  1. Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Hydrogen gas alleviates oxygentoxicity by reducing hydroxyl radical levels in PC12 cells. PLoS ONE. (2017) 12:e173645. doi: 10.1371/journal.pone.0173645
  2. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. Hydrogen gas alleviates the intestinal injury caused by severe sepsis in mice by increasing the expression of heme oxygenase-1. Shock. (2015) 44:90– 8. doi: 10.1097/SHK.0000000000000382
  3. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. The healing effect ofhydrogen-rich water on acute radiation-induced skin injury in rats. J Radiat Res. (2019) 60:17–22. doi: 10.1093/jrr/rry074
  4. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, KawaguchiH, et al. Preadministration of hydrogen-rich water protects against lipopolysaccharide-induced sepsis and attenuates liver injury. Shock. (2017) 48:85–93. doi: 10.1097/SHK.0000000000000810
  5. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Protective effectsof hydrogen gas against sepsis-induced acute lung injury via regulation of mitochondrial function and dynamics. Int Immunopharmacol. (2018) 65:366–72. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.012
  6. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Protective effect of hydrogen-richwater on liver function of colorectal cancer patients treated with mFOLFOX6 chemotherapy. Mol Clin Oncol. (2017) 7:891–6. doi: 10.3892/mco.2017.1409
  7. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Local generationof hydrogen for enhanced photothermal therapy. Nat Commun. (2018) 9:4241. doi: 10.1038/s41467-018-06630-2
  8. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Immunity, inflammationand cancer: a leading role for adenosine. Nat Rev Cancer. (2013) 13:842– 57. doi: 10.1038/nrc3613
  9. Dermond O, Ruegg C. Inhibition of tumor angiogenesis by non-steroidal anti-inflammatory drugs: emerging mechanisms and therapeutic perspectives. Drug Resist Updat. (2001) 4:314–
  1. doi: 10.1054/drup.2001.0219
  2. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Splicing regulation of proinflammatory cytokines and chemokines: at the interface of the neuroendocrine and immune systems. Biomolecules. (2015)

5:2073–100. doi: 10.3390/biom5032073

  1. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation, and cancer. Semin Immunol. (2018) 40:74–82. doi: 10.1016/j.smim.2018.10.011
  2. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrition, inflammation, and cancer.Nat Immunol. (2017) 18:843–50. doi: 10.1038/ni.3754
  3. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Plasma-derived inflammatoryproteins predict oral squamous cell carcinoma. Front Oncol. (2018) 8:585. doi: 10.3389/fonc.2018.00585
  4. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Cytokine-induced modulation ofcolorectal cancer. Front Oncol. (2016) 6:96. doi: 10.3389/fonc.2016.00096
  5. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Effects of hydrogen onpolarization of macrophages and microglia in a stroke model. Med Gas Res. (2018) 8:154–9. doi: 10.4103/2045-9912.248266
  6. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Inhalation of hydrogen gasattenuates airway inflammation and oxidative stress in allergic asthmatic mice. Asthma Res Pract. (2018) 4:3. doi: 10.1186/s40733-018-0040-y
  7. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, BowenJM, et al. Cytokine-mediated blood brain barrier disruption as a conduit for cancer/chemotherapy-associated neurotoxicity and cognitive dysfunction. Int J Cancer. (2016) 139:2635–45. doi: 10.1002/ijc.30252
  8. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. Associationof proinflammatory cytokines and chemotherapy-associated cognitive impairment in breast cancer patients: a multi-centered, prospective, cohort study. Ann Oncol. (2015) 26:1446–51. doi: 10.1093/annonc/mdv206
  9. Vyas D, Laput G, Vyas AK. Chemotherapy-enhanced inflammation maylead to the failure of therapy and metastasis. Onco Targets Ther. (2014) 7:1015–23. doi: 10.2147/OTT.S60114
  10. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflammation and pancreatic cancer: focus on metabolism, cytokines, and immunity. Int J Mol Sci. (2019) 20:E676. doi: 10.3390/ijms20030676
  11. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Consumptionof hydrogen-rich water protects against ferric nitrilotriacetate-induced nephrotoxicity and early tumor promotional events in rats. Food Chem Toxicol. (2013) 61:248–54. doi: 10.1016/j.fct.2013.10.004
  12. Huang D, Ichikawa K. Drug discovery targeting apoptosis. Nat Rev Drug Discov. (2008) 7:1041. doi: 10.1038/nrd2765
  13. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: a target for anticancer therapy. Int J Mol Sci. (2018) 19:E448. doi: 10.3390/ijms19020448
  14. Qiao L, Wong BC. Targeting apoptosis as an approach for gastrointestinal cancer therapy. Drug Resist Updat. (2009)

12:55–64. doi: 10.1016/j.drup.2009.02.002

  1. Kumar S. Caspase 2 in apoptosis, the DNA damage response and tumour suppression: enigma no more? Nat Rev Cancer. (2009) 9:897– 903. doi: 10.1038/nrc2745
  2. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Hydrogen-rich saline attenuates cardiac and hepatic injury in doxorubicin rat model by inhibiting inflammation and apoptosis. Mediators Inflamm. (2016) 2016:1320365. doi: 10.1155/2016/1320365
  3. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influence of hydrogen-occluding-silica onmigration and apoptosis in human esophageal cells in vitro. Med Gas Res. (2017) 7:76–85. doi: 10.4103/2045-9912.208510
  4. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. Thechinese society of clinical oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer. Cancer Commun. (2019) 39:10. doi: 10.1186/s40880-019-0349-9
  5. Verheij M, Vens C, van Triest B. Novel therapeutics in combinationwith radiotherapy to improve cancer treatment: rationale, mechanisms of action and clinical perspective. Drug Resist Updat. (2010) 13:29– 43. doi: 10.1016/j.drup.2010.01.002
  6. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Health-related quality of life aftertreatment for malignant bone tumors: a follow-up study in China. Asian Pac J Cancer Prev. (2012) 13:3099–102. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.7.3099
  7. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictors of fatigue in cancer patients: a longitudinal study. Support Care Cancer. (2019) 120:425– 32. doi: 10.1007/s00520-019-4660-4
  8. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predictors of chemotherapyinduced severe anemia in cancer patients receiving chemotherapy. Support Care Cancer. (2019). doi: 10.1007/s00520-019-04780-7. [Epub ahead of print].
  9. Schumacker PT. Reactive oxygen species in cancer cells: live by the sword, dieby the sword. Cancer Cell. (2006) 10:175–6. doi: 10.1016/j.ccr.2006.08.015
  10. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al.

Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet. (2003) 361:137– 9. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12190-3

  1. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. Molecular hydrogen attenuates gefitinib-induced exacerbation of naphthalene-evoked acute lung injury through a reduction in oxidative stress and inflammation. Lab Invest. (2019) 99:793–806. doi: 10.1038/s41374-019-0187-z
  2. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. Dual-targeted andpH-sensitive doxorubicin prodrug-microbubble complex with ultrasound for tumor treatment. Theranostics. (2017) 7:452–65. doi: 10.7150/thno.16677
  3. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. Is the combinationaladministration of doxorubicin and glutathione a reasonable proposal? Acta Pharmacol Sin. (2019) 40:699–709. doi: 10.1038/s41401-018-0158-8
  4. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigation of protective effect of hydrogen-rich water against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats using blood oxygenation level-dependent magnetic

Li et al. Brintgas til kræftbehandling

Chanson Danmark * Finsensvej 52 * 2000 Frederiksberg * 76727270 * kontakt@chanson.dk * www.chanson.dk

Li etal.

resonance imaging.Jpn J Radiol. (2011)29:503–12. doi: 10.1007/s11604-011-0588-4

84.KitamuraA,KobayashiS,MatsushitaT,FujinawaH,MuraseK.

Experimental verification of protective effect of hydrogen-rich wateragainst cisplatin-induced nephrotoxicityinrats using dynamiccontrast-enhanced CT.Br J Radiol. (2010) 83:509–14. doi:10.1259/bjr/25604811

85.Nakashima-Kamimura N, MoriT,Ohsawa I, Asoh S, Ohta S.Molecularhydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancerdrug cisplatin without compromising anti-tumor activityin mice.CancerChemother Pharmacol.(2009) 64:753–61. doi:10.1007/s00280-008-0924-2

86.Meng X,Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Hydrogen-rich salineattenuateschemotherapy-inducedovarianinjuryviaregulationofoxidative stress.Exp Ther Med. (2015) 10:2277–82. doi:10.3892/etm.2015.2787

87.Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al.Consolidation mFOLFOX6 chemotherapy afterchemoradiotherapyimproves survival in patients withlocally advanced rectal cancer: final results of a multicenter phase II trial.Dis Colon Rectum. (2018) 61:1146–55. doi:10.1097/DCR.0000000000001207

88.Horimatsu T,Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, AsayamaM, et al. A phase IIstudy of 5-fluorouracil/Lleucovorin/oxaliplatin.(mFOLFOX6) in Japanese patients withmetastatic or unresectable smallbowel adenocarcinoma.IntJ ClinOncol.(2017) 22:905–12. doi:10.1007/s10147-017-1138-6

89.Chuai Y, ZhaoL, NiJ, Sun D, CuiJ, LiB,et al.A possible preventionstrategyof radiation pneumonitis: combine radiotherapy with aerosolinhalationof hydrogen-rich solution.Med Sci Monit.(2011)17:Y14.doi:10.12659/MSM.881698

90.Mei K,Zhao S, Qian L, Li B,Ni J, Cai J. Hydrogenprotects ratsfromdermatitis causedbylocal radiation.JDermatolog Treat.(2014)25:182–8. doi: 10.3109/09546634.2012.762639

91.RodriguezML, MartinMM, Padellano LC,Palomo AM,Puebla YI.Gastrointestinal toxicityassociated to radiation therapy.Clin Transl Oncol. (2010) 12:554–61. doi: 10.1007/s12094-010-0553-1

92.Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL,Zhou LX, Zhao SY, et al. Hydrogenwaterameliorates radiation-inducedgastrointestinal toxicityviaMyD88’seffects on the gut microbiota.Exp Mol Med. (2018)

50:e433. doi:10.1038/emm.2017.246

93.Kang KM, Kang YN, Choi IB, GuY,Kawamura T,Toyoda Y, et al.Effects ofdrinking hydrogen-rich water on the quality of life of patients treated withradiotherapy for liver tumors.Med Gas Res. (2011) 1:11. doi:10.1186/2045-9912-1-11

94.Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM, et al.Hyperlipidemiaand nonalcoholic steatohepatitis predispose tohepatocellular carcinoma development without cirrhosis.J ClinGastroenterol.(2019) 53:309–13. doi: 10.1097/MCG.0000000000001062

95.Ma C, Zhang Q, Greten TF.Non-alcoholic fatty liver diseasepromoteshepatocellularcarcinoma through direct and indirect effects onhepatocytes.Febs J. (2018) 285:752–62. doi:10.1111/febs.14209

96.Kawai D,Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, etal.Hydrogen-rich water preventsprogression of non-alcoholicsteatohepatitis and accompanyinghepatocarcinogenesis in mice.Hepatology. (2012) 56:912–21. doi:10.1002/hep.25782

97.Kissebah AH,SonnenbergGE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K,JamesRG, et al.Quantitative trait loci onchromosomes 3 and 17 influencephenotypesof themetabolic syndrome.ProcNatl Acad Sci USA.(2000)97:14478–83. doi:10.1073/pnas.97.26.14478

98.WangD, WangL, Zhang Y,ZhaoY,Chen G. Hydrogen gas inhibits lungcancer progressionthrough targetingSMC3.Biomed Pharmacother. (2018) 104:788–97. doi:10.1016/j.biopha.2018.05.055

99.Shang L, Xie F,Li J,Zhang Y,Liu M,Zhao P, et al.Therapeutic potentialofmolecular hydrogen in ovarian cancer.Transl Cancer Res. (2018) 7:988–95. doi:10.21037/tcr.2018.07.09

100.LiuMY,XieF,
ZhangY,Wang
TT,MaSN,
ZhaoPX,et
al.